O que define que Maria é verdadeiramente Mãe de Deus.
A definição como Mater Dei (em latim) ou Theotokos (em grego) foi afirmado por diversos Padres da Igreja nos três primeiros séculos, como Inácio (107), Orígenes (254), Atanásio (330) e João Crisóstomo (400). O Terceiro Concílio Ecumênico, realizado em Éfeso decretou esta doutrina dogmaticamente em 431. A visão contrária, defendida pelo patriarca de Constantinopla Nestório era que Maria devia ser chamada de Christotokos, que significa "Mãe de Cristo", para restringir o seu papel como mãe apenas da natureza humana de Cristo e não da sua natureza divina.
Os adversários de Nestório, liderados por Cirilo de Alexandria, consideravam isto inaceitável, pois Nestório estava destruindo a união perfeita e inseparável da natureza divina e humana em Jesus Cristo, uma vez que em Cristo "O Verbo se fez carne" (João 1:14), ou seja o Verbo (que é Deus - João 1:1) é a carne; e a carne é o Verbo, Maria foi a mãe da carne de Cristo e consequentemente do Verbo. Cirilo escreveu que "Surpreende-me que há alguns que duvidam que a Virgem santa deve ser chamada ou não de Theotokos. Pois, se nosso Senhor Jesus Cristo é Deus, e a Virgem santa deu-o à luz, ela não se tornou a [Theotokos]?"A doutrina de Nestório foi considerada uma falsificação da Encarnação de Cristo, e por conseqüencia, da salvação da humanidade. O Concílio aceitou a argumentação de Cirilo, afirmou como dogma o título de Theotókos de Maria, e anamatizou Nestório, considerando sua doutrina (Nestorianismo) como uma heresia.
